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マリファナは米国で広く使用されている向精神性物質であり、過去 10 年間で医療および娯楽の合法化が進んでいます。 マリファナを使用する人の数が増加しているにもかかわらず、エピジェネティックな要因と最近および累積的なマリファナ使用との関連を調査した研究は依然として限られています。 そこで私たちは、最近および累積的なマリファナ使用と DNA メチル化レベルとの関連を調査しました。 検査年 (Y) 15 年と Y20 年に採取された全血による若年成人における冠動脈リスク開発研究の参加者がランダムに選択され、Illumina MmethylationEPIC BeadChip を使用して両方の時点で DNA メチル化プロファイリングを受けました。 最近のマリファナの使用は各検査で質問され、0 歳から 15 歳、20 歳までの累積マリファナ使用を推定するために使用されました。 Y15 (n = 1023) では、最近および累積的なマリファナ使用に関連する 22 個と 31 個のメチル化マーカー (FDR P ≤ 0.05) が観察され、Y20 (n = 883) ではそれぞれ 132 個と 16 個のメチル化マーカーが観察されました。 私たちは、以前に報告されたマリファナ使用に関連する 8 つのメチル化マーカーを再現しました。 さらに、Y15 と Y20 での最近および累積使用に関連する 640 件の cis-meQTL と 198 件の DMR を特定しました。 特異的にメチル化された遺伝子は、細胞増殖、ホルモンシグナル伝達、感染症、統合失調症、双極性障害、物質関連障害に関連する経路で統計的に過剰に存在しました。 私たちは、中年成人における最近および累積的なマリファナ使用に関連する多数のメチル化マーカー、経路、疾患を特定し、マリファナ使用とエピゲノムの関連性についてさらなる洞察を提供しました。 これらの結果は、マリファナがエピゲノムおよび関連する健康状態に及ぼす役割についての新たな洞察を提供します。

マリファナは米国で最も一般的に使用されている向精神性物質の 1 つであり、成人の推定 49% がマリファナを使用したことがあり、そのうち 19% は過去 1 年間、12% は過去 1 か月以内です [1]。 マリファナの使用の蔓延は過去数十年にわたって増加しており、より多くの州がマリファナを合法化するにつれて、その使用はさらに増加すると予想されています[2、3、4、5]。 医学的には、マリファナは化学療法による吐き気や嘔吐[6]、慢性神経障害性疼痛[7]、炎症状態[8、9]、パーキンソン病の症状[10]、てんかん[11]の治療に役立つ可能性があります。 これらの治療上の利点にもかかわらず、マリファナの使用は、短期的使用（例、短期記憶と運動調整の障害、判断力の変化、精神病症状）および長期使用（例：依存症、脳発達の変化、神経認知障害、心血管疾患および呼吸器疾患）[12、13]。 さらに、マリファナの使用は精神障害のリスク増加と関連している[14、15、16]。 合法化と同時に使用の増加が予想されるため、マリファナの使用と分子メカニズムまたはエピジェネティックなメカニズムとの関連を調査する研究は、健康関連の結果に対するマリファナの短期および長期の影響について新たな洞察を提供する可能性があります。

DNA メチル化は、最も研究されているエピジェネティック修飾の 1 つであり、メチル基の付加または除去を通じて (ゲノム配列を変えることなく) 遺伝子発現に影響を与える制御プロセスです [17]。 これらの変化は環境要因やライフスタイル要因によって引き起こされる可能性があり[18、19]、これらは最近および累積的な暴露に対する血液ベースのバイオマーカーとして機能する可能性があります。 さらに、DNA メチル化の修飾可能な性質により、曝露によるエピゲノムの変化とその経時的変動の調査が可能となり、動的および/または安定したバイオマーカーの同定につながる可能性があります [20、21]。 これらのメチル化の変化は、最近および累積的なマリファナ使用のバイオマーカーとして機能する可能性があり、その後、下流の健康状態に影響を与える分子的および生物学的プロセスに対するマリファナの急性および相加的影響についての理解が深まる可能性があります。

マリファナの使用が増加しているにもかかわらず、マリファナの使用に関連するエピゲノム全体のバイオマーカーを調べた研究は限られています。 これまでの研究では、AHRR、ALPG、CEMIP、MYO1G に位置するマーカーなど、マリファナに関連する差次的にメチル化された DNA サインが特定されています [22、23]。 しかし、これらのバイオマーカーは単一の時点に限定されており、最近および累積的なマリファナ使用の両方を調査していませんでした。 さまざまな集団における最近および累積的なマリファナ使用とエピジェネティックな要因との関係を、測定を繰り返しながら調査する研究は、新たな洞察を提供する可能性があります。 したがって、この研究の目的は、最近および累積的なマリファナ使用と、中年成人で測定された反復的なゲノム規模の DNA メチル化パターンとの関連を調査することでした。

CARDIA の研究デザイン、募集、追跡調査については以前に説明されています [24]。 簡単に説明すると、CARDIA は、1985 年から 1986 年にかけて全米 4 つのセンターから 18 ～ 30 歳の黒人と白人の参加者 5,115 人を集めた人口ベースのコホート研究です。 参加者は長期にわたって追跡され、ベースライン（[Y] 0 年）、Y2、Y5、Y7、Y10、Y15、Y20、Y25、Y30 時に対面検査を受け、現在は Y35 に参加しています。

ベースライン（Y0）および各フォローアップ検査で、研究参加者は「マリファナを使用したことがありますか？」、「人生でおよそ何回マリファナを使用しましたか？」、「過去 30 日間、どのようにマリファナを使用しましたか？」と質問されました。何日もマリファナを使用しましたか？」 この分析では、15 歳と 20 歳の両方での最近および累積的なマリファナの使用を測定する 2 つの連続変数を考慮しました。 最近の使用では、過去 30 日間の大麻使用日数が分析に使用されました。 累積使用については、以前に説明したように、Y0 から Y15 および Y20 までの「マリファナ年」を個別に計算しました [25]。 過去 30 日間のマリファナ使用が年間を通しておよび検査間の使用を表すと仮定して、Y0 から Y15 および Y20 までのマリファナ使用の合計日数を個別に合計し、365 で割ってマリファナ年を算出しました。ここで、マリファナの 1 年は同等です。マリファナを1日1回、1年間使用します。

血液サンプルの収集と DNA 処理の詳細は以前に説明されています [26、27、28]。 簡単に説明すると、Y15 と Y20 の両方で入手可能な全血を含む 1,200 人の参加者のランダム サンプルが、Illumina MmethylationEPIC BeadChip を使用して DNA メチル化プロファイリングを受けました。 DNA メチル化データセットのデータ処理と品質管理は、R パッケージ Enmix [29] のデフォルト設定を使用して実行されました。 低品質のメチル化測定は、検出 P < 1E-06 または 3 ビーズ未満のマーカーとして定義されました。 合計 6,209 個のマーカーの検出率 <95%、および 87 個のサンプルのメチル化測定値が 5% を超える低品質または重亜硫酸塩変換プローブの強度が非常に低い (サンプル全体の強度の標準偏差の 3 倍未満として定義)平均強度）はさらなる分析から除外されました。 さらに、95 個のサンプルが、すべての平均合計強度値 [非メチル化シグナルの強度 (U) + メチル化シグナルの強度 (M)] または β 値 [M/(U + M + 100)] によって決定される極端な外れ値として特定されました。マーカーと Tukey の方法 [30]。 モデルベースの補正は ENmix を使用して適用され、色素バイアス補正は RELIC [31] を使用して実行されました。 Infinium I または II プローブの M または U 強度は、それぞれ別々に分位正規化を受けました。 Tukey の方法で定義された低品質のメチル化マーカーと β 値の外れ値は欠落に設定されました。 これらの基準を適用した後、Y15 と Y20 でそれぞれ 1,042 個と 957 個のサンプルが下流分析用に残りました。

われわれは、Y15 (n = 1023) と Y20 (n = 883) における入手可能な DNA メチル化およびマリファナのデータを用いて、CARDIA 研究参加者の間で単一時点のエピゲノム全体関連研究 (EWAS) を実施しました。 線形回帰を実行して、従属変数としてモデル化された 841,639 個の常染色体 CpG 部位の DNA メチル化レベルと、両方の時点での独立変数としてモデル化された最近および累積的なマリファナ使用との関連性を分析しました (メイン EWAS)。 すべてのモデルは、年齢、性別、自己申告の人種、研究センター、教育、喫煙状況、身体活動、アルコール摂取量、さらには技術的な偏見や白血球細胞型亜集団について調整されました。 主成分分析は、非陰性内部対照プローブの強度データに対して実行され、上位 8 つの主成分 (PC) が共変量として含まれました。 ハウスマン法 [32] を使用して、白血球部分集団 (B 細胞、CD4 + T 細胞、CD8 + T 細胞、顆粒球、単球、およびナチュラルキラー細胞) の割合を推定し、共変量として含めました。 エピゲノム制御インフレ係数[33]と分位数-分位数(QQ)プロットは、未補正の技術的バイアスと集団階層化の適切な制御を評価するために生成されました。 Y15 または Y20 のいずれかで誤検出率 (FDR) P 値 ≤ 0.05 の CpG 部位は、統計的に有意であるとみなされました。 さらに、Y15 から Y20 までのマリファナ使用の変化 (Δマリファナ) と、Y15 から Y20 までのマリファナ関連 CpG のメチル化の変化 (Δメチル化) の間の長期的な関連性を調査しました。 Δマリファナは、Y20 と Y15 における最近のマリファナ使用と累積マリファナ使用の差として推定され、Δメチル化は、両方の時点で 8 人の PC について調整された、Y20 と Y15 のメチル化レベルの間の線形モデルの残差から推定されました。 同じ線形回帰 EWAS モデルを、Δメチル化を従属変数、Δマリファナを独立変数として実行し、Y15 と Y20 の両方で同じ共変量を調整しました。 すべての統計分析は R 4.1.1 [34] を使用して実行されました。

観察された最近および累積的なマリファナ使用の CpG をさらに調査するために、両時点で性別 (15 歳女性 [女性 = 521、男性男性 = 502] および 20 歳 [女性 = 453、男性 = 430])、自己申告人種 (15 歳) による層別分析を実施しました。 [nBlack = 414, nWhite = 609] および Y20 [nBlack = 366, nWhite = 517])、および喫煙状況 (Y15 [nnon = 644, nformer = 174, ncurrent = 205] および Y20 [nnon = 540, nformer = 171、ncurrent = 172])、Y15 および Y20 の重要な CpG について。 モデルは主要なEWASと同じ共変量で調整されましたが、性別、自己申告人種、および喫煙状況はそれぞれの層別分析中に除外されました。

一塩基多型 (SNP) が DNA メチル化レベルと関連しているかどうかを評価するために、重要な最近および累積的なマリファナ CpG についてメチル化定量的形質遺伝子座 (meQTL) 分析を実行しました。 CARDIA における遺伝子型補完の詳細は以前に説明されています [28]。 簡単に説明すると、Affymetrix Genome-wide Human 6.0 アレイを使用して参加者の遺伝子型を推定し、SHAPEIT [35、36] および Minimac3 [37] プログラムを使用した 1000 Genomes Project Phase 3 Integrated Release Version 5 リファレンス パネルを使用して、型指定されていない遺伝子型を補完しました。 データセットを統合した後、黒人参加者 182 名と 160 名、白人参加者 485 名と 408 名は、それぞれ Y15 と Y20 のメチル化データと遺伝子型データの両方を取得しました。 分析は、プログラム mach2qtl [38、39] を使用して、同じ EWAS モデルの共変量を調整して、両方の検査で自己申告人種によって別々に実行されました。 cis-meQTLを指標CpGの±500,000塩基対以内のSNPとして定義し、P値≤2.82E-08のcis-meQTLを統計的に有意であるとみなしました。 NHGRI-EBI GWAS カタログからマッピングされた形質情報が抽出され、重要な cis-meQTL について要約されました [40]。

最近および累積的なマリファナ使用に関連する追加のエピジェネティック遺伝子座を特定するために、我々は分析を拡張して、comb-p を使用して差次的にメチル化された領域 (DMR) を調べました [41]。 これまでに、comb-p は他の DMR 識別方法と比較して最高の感度と偽陽性の制御を備えていることが判明しました [42]。 分析は、最大のパフォーマンスを達成するために以前に特定されたパラメーター、つまりシード < 0.05 および dist = 750 を使用して実行されました [42]。 関連する DMR は、少なくとも 3 つのプローブを持ち、シダック補正 P 値 ≤ 0.05 であると定義されました。

我々は、WebGestalt [43]を使用して、経路（KEGGおよびReactome）および疾患（Disgenet、GLAD4U、およびOMIM）に対する最近および累積的なマリファナ使用の複合的なエピジェネティックな関連を調べるために、経路および疾患の分析を実行しました。 単一の CpG 分析中に特定される遺伝子座の数が限られているため、プローブにはヒトゲノムアセンブリ (hg19) に従って遺伝子シンボルに注釈が付けられ [44]、注釈付き上位 1000 個の遺伝子は、最近および累積的なマリファナ使用に関する過剰表現濃縮分析に含まれました。 Y15とY20は別々に。 FDR P 値 ≤ 0.05 の経路および疾患は統計的に有意であるとみなされ、上位 5 つの経路および疾患が報告されました。

表 1 は、最近のマリファナ使用により 15 歳と 20 歳で DNA メチル化プロファイリングを受けた参加者の特徴を示しています。 研究参加者のうち、15歳と20歳の時点で、それぞれ71.9％と70.1％が過去30日間にマリファナを使用したことがあると報告し、13.7％と12.8％が過去30日間にマリファナを使用したと報告した。 最近マリファナを使用した参加者は、15 歳と 20 歳の両方でより高い累積マリファナ使用量を示し (P < 0.001)、平均±標準偏差は 0.4 ± 0.9 および 0.5 ± 1.3 マリファナ年と比較して、4.8 ± 3.8 および 6.1 ± 5.3 マリファナ年でした。それぞれ、最近使用していない人の間で。 さらに、最近マリファナを使用した人は、最近使用しなかった人に比べて、両方の検査年で現在喫煙者である可能性が高かった（P < 0.001）。つまり、15 歳では 47.1% 対 15.7%、15 歳では 43.4% 対 16.0% でした。 Y20。

エピゲノム制御インフレ係数は中程度であり（λ = 1.03〜1.08）、QQプロットの検査（補足図1）では、極端な尾部を除いて、観察されたP値のヌルからの偏差は示されませんでした。 これらの発見は、技術的なバイアスと集団の階層化を適切に制御することを示唆しています。

図 1 は、Y15 と Y20 における最近および累積的なマリファナ使用のエピゲノム全体の FDR P 値の円形マンハッタン プロットを示しています。 2 つの調査年にわたって、合計 201 個のメチル化マーカーがマリファナと関連していました (FDR P 値 ≤ 0.05)。 Y15 では、最近および累積的なマリファナ使用は、それぞれ 22 および 31 のメチル化マーカーと関連していました (補足表 1)。 Y20 では、最近および累積的なマリファナ使用は、それぞれ 132 個および 16 個のメチル化マーカーと関連していました (補足表 2)。 Y15 での最近および累積マーカーの交差セットにより、Y20 で 7 個のマーカーと 11 個のマーカーが特定され、AHRR に位置する cg05575921 が 4 つの分析すべてで観察された唯一のマーカーでした (補足図 2)。

最近および累積的なマリファナ使用の関連結果は、それぞれ A Y15 および B Y20 の内側の円と外側の円に対応します。 x 軸はエピゲノム位置に対応し、y 軸は -log10 FDR を示します。 青い水平点線は、FDR ≤ 0.05 の有意性しきい値を示します。 各分析からの上位 10 の重要な遺伝子座が各プロットにラベル付けされています。

表 2 は、各分析の上位 10 位のメチル化マーカーをまとめたものです。 上位の CpG のうち、最も重要な 4 つの CpG のうち 3 つを含む 6 つの CpG に AHRR のアノテーションが付けられました。 Y15 における最近および累積的なマリファナ使用に関連する追加の上位遺伝子座には、それぞれ MYO5C、SCN11A、および NOX4、および BMF、PLEKHH2、および FAM222A が含まれます。 Y20 では、PP1CB、GTF2H3、MEX3D、TFEB、KCNJ9、DUSP12 がそれぞれ最近および累積的なマリファナ使用に関連する上位の遺伝子座でした。

Y15 および Y20 における最近のマリファナ使用に関連する 22 および 132 のメチル化マーカーのうち、13 および 124 のマーカーは、Δメチル化およびΔマリファナの分析中に一貫した関連の方向性を示しました（r = 0.756; P = 4.72E−05 および r = 0.861; P < 2.20それぞれ E-16、補足表 3、補足図 3A）。 Y15 と Y20 の累積マリファナ使用に関連する 31 個と 16 個のメチル化マーカーのうち、20 個と 16 個のマーカーは、Δメチル化分析とΔマリファナ分析中に一貫した関連の方向性を示しました (r = 0.679; P = 2.69E−05 および r = 0.933; P = 1.39)それぞれ E-07、補足表 4、補足図 3B）。

Y15 では、合計 53 個の同定されたマーカーのうち 17 個と 50 個のマーカーが、それぞれ女性参加者と男性参加者の間で関連したままでした (補足表 5)。 最近および累積的なマリファナ使用の Y15 回帰係数は、女性参加者と男性参加者の間で高い相関がありました（r = 0.945; P = 3.82E−11およびr = 0.975; P < 2.20E−16）（補足図4）。 Y20 では、合計 148 個の同定されたマーカーのうち 26 個と 112 個のマーカーが、それぞれ女性参加者と男性参加者の間で関連したままでした (補足表 6)。 女性参加者と男性参加者の間の回帰係数は高い相関がありました（r = 0.846; P < 2.20E-16およびr = 0.952; P = 1.41E-08）（補足図5）。

Y15で同定された合計53個のメチル化マーカーのうち、26個および48個のマーカーは、それぞれ黒人参加者と白人参加者の間で関連したままでした（補足表7）。 さらに、15歳の最近および累積的なマリファナ使用の回帰係数は、黒人参加者と白人参加者の間で高い相関がありました（r = 0.950; P = 1.40E−11およびr = 0.928; P = 6.27E−14）（補足図6）。 。 Y20で同定された合計148個のメチル化マーカーのうち、65個および64個のマーカーは、それぞれ黒人参加者と白人参加者の間で関連したままでした（補足表8）。 黒人と白人の参加者の間の回帰係数は高い相関がありました（r = 0.930; P < 2.20E−16およびr = 0.959; P = 4.44E−09）（補足図7）。

同定された CpG の関連性が喫煙状況によって異なるかどうかを判断するために、これらの CpG をタバコ使用層ごとに調査しました。 Y15では、合計53の同定されたマーカーのうち、25、18、および20のマーカーが、それぞれ非喫煙者、元喫煙者、および現在の喫煙者の間で関連したままであった（補足表9）。 15 歳時点での最近および累積的なマリファナ使用の回帰係数は、喫煙状況と高度に相関していました（r 範囲：0.837-0.939）（補足図 8、9）。 Y20では、合計148個のマーカーのうち51個、19個、および26個のマーカーが、それぞれ非喫煙者、元喫煙者、および現在の喫煙者の間で関連したままであった（補足表10）。 回帰係数は、Y20 での喫煙状態全体にわたって高い相関がありました（r 範囲：0.730〜0.934）（補足図10、11）。

私たちは、以前に報告されたマリファナメチル化マーカーの関連性を評価しました。 全体として、以前の研究から 31 の CpG が特定されました (補足表 11-12)。 ボンフェローニ補正 (0.05/31 = 0.0016) を適用した後、AHRR、MYO1G、ALPG、 F2RL3、RARA。

遺伝マーカーがメチル化レベルに影響を与えるかどうかを判断するために、同定された CpG の±500,000 塩基対内の SNP を調べました。 合計 27 件と 350 件の cis-meQTL が、15 歳時点の黒人参加者と白人参加者における最近および累積的なマリファナ使用に関連していました (補足表 13)。 具体的には、黒人参加者では 27 の cis-meQTL が cg18110140 と関連し、白人参加ではそれぞれ 345 と 5 の cis-meQTL が cg18110140 と cg18880190 に関連しました。 さらに、261 の cis-meQTL が、白人参加者における 20 歳時の最近のマリファナ使用に関して cg19414984 と関連していました (補足表 14)。 これらの cis-meQTL を NHGRI-EBI GWAS カタログにマッピングすると、血圧、脳測定値、コーヒー摂取量、皮質表面積、免疫学的因子、複数部位の慢性疼痛、自己申告による学歴、喫煙など、71 の cis-meQTL について 120 の固有の特性が特定されました。ステータス (補足表 15)。

単一マーカー分析では特定されなかった追加のエピゲノム領域を追求するために、Y15 と Y20 における最近および累積的なマリファナ使用について DMR 分析を実行しました。 合計 47 件と 54 件の DMR が、Y15 での最近および累積的なマリファナ使用に関連していることが観察されました (補足表 16、17)。 さらに、53 件と 44 件の DMR が、Y20 での最近および累積的なマリファナ使用にそれぞれ関連していました (補足表 18、19)。 最も近い遺伝子に注釈が付けられたDMRは、Y15とY20における最近および累積的なマリファナ使用の両方について8つの重複遺伝子を特定した。 すべての DMR の交差セットにより、GNG12-AS1、HOXB-AS3、MYO1G、RNF39、SDHAP3、および ZNF578 の 6 つの遺伝子座が特定されました。

表 3 は、15 年と 20 年の最近および累積的なマリファナ使用と統計的に関連する WebGestalt の KEGG および Reactome 経路の上位 5 つを示しています。 Y15 では、最近のマリファナ使用に関連する経路のトップは、MAPK シグナル伝達、シグナル伝達疾患、および神経系に関連しています。 累積使用に関連する主な経路には、Rho GTPase、細胞増殖とアポトーシス、脱分極が含まれます。 Y20 では、最近のマリファナ使用に関連する経路のトップは、ドーパミン シナプス、シグナル伝達疾患、転写、ヒトパピローマウイルス感染、オキシトシンシグナル伝達に関連しています。 累積的使用に関連する経路の上位には、シグナル伝達疾患、RUNX2 による転写調節、WNT シグナル伝達、ヒトパピローマウイルス感染、オキシトシンシグナル伝達などが含まれます。

表 4 は、両方の調査年における最近および累積的なマリファナ使用と統計的に関連する上位 5 つの疾患を示しています。 15 歳では、最近の大麻に関連する病気のトップには、統合失調症、精神障害、双極性障害、物質関連障害が含まれます。 累積使用に関連する主な疾患には、疾患感受性、精神障害、自閉症障害、遺伝的疾患素因が含まれます。 20 歳時点では、最近の大麻使用に関連する主な疾患には精神障害、統合失調症、低身長、短指症、痙性四肢不全麻痺が含まれ、累積的な大麻使用に関連する主な疾患には統合失調症、薬物間相互作用、疾患に対する遺伝的素因、疾患感受性、肝硬変。

中年成人を対象としたこの複数の時点のエピゲノムワイド関連研究では、最近および累積的なマリファナ使用に関連する201のメチル化マーカーが時を超えて観察されました。 私たちは、以前に報告されたマリファナ使用に関連する 8 つのメチル化マーカーを再現しました。 また、いくつかのマリファナメチル化マーカーに関連する 638 個の cis-meQTL と、198 個の異なってメチル化された領域も観察されました。 経路および疾患の分析中に、マリファナ関連遺伝子が多数の経路および疾患において統計的に過剰に存在することがわかりました。 これらの発見を独立したコホートで再現することは保証されるが、我々の結果は、最近および累積的なマリファナ使用とエピゲノムおよび関連する生物学的プロセスとの関連性についての新たな洞察を提供し、これはマリファナ使用に関連する初期段階の疾患のメカニズムとして機能する可能性がある。

私たちは、最近および累積的なマリファナ使用に関連する多数のメチル化マーカーを特定しました。 これらのうち、AHRR の cg05575921 は、4 つの分析のうち 2 つで最も関連性の高い単一のメチル化マーカーを含め、両方の時点で最近および累積的なマリファナ使用と関連していました。 このメチル化マーカーは、これまでタバコ使用者の間での大麻の大量使用[22]、タバコ使用[45,46,47]と関連付けられており、喫煙パック年数のDNAメチル化代用値の推定に含まれる172個のCpGのうちの1つである( DNAmPACKYRS)、寿命に関連する生物学的年齢の尺度である GrimAge を測定します [48]。 このエピジェネティックマーカーとタバコとマリファナの両方の使用との関連は、DNAメチル化に対する共通の調節効果を示唆する可能性があり、タバコとマリファナの使用に関係なく、非差別的な喫煙関連バイオマーカーを表す可能性があります。 さらに、cg05575921は精神障害と関連している[49、50]。 Y15 における最近のマリファナ使用に関連するトップのメチル化マーカーである cg18110140 は、エピゲノムの「外海」領域の染色体 15 上に位置しています。 このマーカーは喫煙状況と関連していることが最近判明した[51、52、53]。 BMF や MYO1B など、いくつかの上位のエピゲノム遺伝子座も以前に喫煙と関連しており [52]、タバコとマリファナへの曝露に対する追加の測定可能なバイオマーカーを提供する可能性があります。 さらに、多数のエピゲノム遺伝子座が、エンドカンナビノイドシステムを介して潜在的な治療効果があることが報告されています。 NOX4 は NADPH オキシダーゼファミリーのメンバーであり、活性酸素種 (ROS) と最も一般的なカンナビノイドの 1 つであるカンナビジオール (CBD) を合成する酵素は、ROS 形成を弱め、NOX4 の発現を高めることが報告されています [54]。 同様に、TFEB はオートファジー - リソソーム経路に関連しており、カンナビノイド受容体 II 型を介して炎症や認知障害の軽減に役立つ可能性があります [55]。 観察された関連性の効果推定値は比較的小さいが、ベータ係数の大きさは以前の EWAS 研究 [22、28] と一致しており、これらの個々の CpG の累積効果 (ポリエピジェネティック リスク スコアなど) を調査するさらなる研究では、より大きな結果が得られる可能性があります。生物学的、そして潜在的に臨床的な関連性。 また、以前に報告されたいくつかのマリファナ遺伝子座、つまり、AHRR、ALPG、F2RL3、および MYO1G [22] をこの男女混合および自己報告人種研究サンプルで再現しましたが、以前に関連したエピジェネティックをさらに評価するには、より多様な集団での追加の研究が必要です。マーカー。 さらに、自己申告の人種および喫煙状況によって異なる DNA メチル化レベルが観察されました。 層別分析では回帰係数に高い相関関係が見られたが、これらの発見は、自己申告による人種と喫煙がマリファナ関連メチル化マーカーに及ぼす相互作用の役割についての洞察を提供するものである。 たとえば、最近および累積的なマリファナ使用では、白人参加者および元喫煙者および現在の喫煙者と比較して、黒人参加者と非喫煙者の間で cg05575921 の低メチル化がそれぞれ大きくなる傾向がありました。 後者の発見については、喫煙状況によるプールおよび層別分析中の cg05575921 の低メチル化は、マリファナとメチル化の関連が一貫しており、喫煙とは独立している可能性があることを示唆しています。 私たちの結果は、メチル化シグネチャに対する生物学的要因と環境要因の相互作用の影響を強調し、人口階層ごとにエピゲノムに対するマリファナの異なる影響についての洞察を提供します。 これらの発見は、最近および長期にわたるマリファナの使用とさらなる調査のための分子標的を特定するための潜在的なバイオマーカーとして機能する可能性があります。

エピゲノムは動的であり、生涯を通じて環境要因やライフスタイル要因に応答します。 エピゲノムは絶えず変化する性質があるため、経時的にメチル化パターンの違いを評価することは、疾患の自然史の文脈における表現型とエピジェネティックな変化の一時的 (そして潜在的には因果関係の) 評価を可能にするだけでなく、これにより、時間の経過に伴うメチル化パターンの個人内および個人間の変動と軌跡を調べることができます[56]。 さらに、縦断的なエピジェネティック研究により、エピジェネティックな変化に対する介入の影響を調べることが可能になります。 たとえば、喫煙誘発性の DNA メチル化パターンの縦断的検査により、経時的に動的で安定したマーカーが同定され、禁煙後の喫煙誘発性のメチル化変化の逆転も観察されました [57, 58]。 DNAメチル化とマリファナ使用の反復測定を使用して、我々は、6つ（例、BEND3およびGNG12）および10個（例、PHF2）を含む、ある時点では関連するが他の時点では関連しない（すなわち、動的）多数のマリファナ関連エピジェネティックマーカーを横断的に同定した。 PSMD2) 遺伝子座は、それぞれ 15 歳と 20 歳の最近および累積的なマリファナ使用に関連しています。 さらに、1 つの安定したエピジェネティック マーカー cg05575921 は、検査年を通じて一貫した効果推定値で両方のマリファナ変数と関連していました (最近の使用: βY15 = −3.37E−02 対 βY20 = −3.41E−02、累積使用: βY15 = −8.51) E−02 対 βY20 = −6.94E−02）。 また、検査全体にわたるメチル化とマリファナ使用の変化を調査するために縦断的分析を実行し、AHRR、COL11A2、TFEBのマーカーを含む、マリファナ使用の変化に応じて変化する12のCpGを特定しました。 まとめると、これらの結果は、マリファナ使用では安定したエピジェネティック パターンが観察される可能性があるものの、観察されたマリファナ関連エピジェネティック関連の大部分が動的であることを示唆しています。 さらに、経時的な動的マーカーの同定は、最近のマリファナ使用と累積的なマリファナ使用の両方が、老化の過程でエピジェネティックな変化を異なる形で調節する可能性があることを示唆しています。 さまざまな CpG、生物学的経路および疾患の各時点での観察について考えられる説明は、年齢の影響を受ける薬物動態特性に関連している可能性があります。 例えば、肝臓および腎臓のクリアランスの減少は、半減期の延長によりマリファナ代謝物の生物学的利用能を増加させる可能性があり、その後、分子および細胞プロセスに年齢によって異なる影響を与える可能性がある[59]。 私たちの発見と一致して、動的エピジェネティックマーカーは、長期的分析中に安定したマーカーと比較して同定される可能性が高くなります[60]。 しかし、さまざまな年齢層におけるエピゲノムに対するマリファナの調節効果を調査するさらなる研究により、さらなる洞察が得られる可能性があります。 さらに、マリファナの使用の変化により DNA メチル化の特徴が変化する可能性があり、これがマリファナの使用の継続または中止を評価するためのバイオマーカーとして機能する可能性があります。 これらのマーカーを評価するには追加の研究が必要ですが、我々の発見は、マリファナが動的で安定したエピジェネティックなサインを誘発する可能性があることを示しており、これは、最近および累積的なマリファナの長期使用のバイオマーカーとして有用である可能性があります。

ライフスタイル要因と行動が健康に及ぼす影響は複雑であり、多くの場合、根底にある生物学的プロセスを解明するための統合的なアプローチが必要になります。 マリファナの使用に関連するメチル化マーカーへの遺伝的寄与を調査することにより、NHGRI-EBI GWAS カタログの形質にマッピングされた 56 の cis-meQTL を含む、650 の cis-meQTL を特定しました。 マッピングされた形質の中で、免疫学的因子、心血管形質、脳の測定値に関連する一貫した用語が観察されました。 マリファナの使用は、白血球数[61]、血圧[62]、脳構造[63]の変化と関連している。 私たちは、マッピングされた最も重要な cis-meQTL が以前にコーヒー消費と関連していることを発見しました。 カフェインは世界で最も消費されている精神活性物質であり、喜びと報酬の処理を仲介する脳構造である側坐核でのドーパミン放出を誘発します[64]。 同様に、マリファナはエンドカンナビノイドシステムを介して側坐核に同様の効果を及ぼし[65]、カフェインとマリファナの使用の喜びと報酬が同じ報酬中枢を共有していることを示唆しています。 さらに、15 歳と 20 歳で最近および累積的なマリファナの使用に関連する 198 件の DMR を特定しました。 上位の DMR の中には、以前から認知機能、精神障害、免疫機能と関連している領域がいくつかありました。 RNF39 は 4 つの分析のうち 2 つにおいて最も重要な DMR であり、これまでに一般的な認知機能 [66] および双極性障害および大うつ病性障害 [67] と関連しているとされていた。 TRIOBP は、20 歳時点での最近のマリファナ使用に関連する最も重要な DMR であり、一般的な認知機能 [66、68]、統合失調症 [69]、および好塩基球数 [70] と関連している。 同様に、SH3RF3 は一般的な認知能力 [66]、統合失調症 [71]、および好酸球増加症 [72] と関連しています。 最後に、ZFP57 は一般的な認知能力 [66、68]、統合失調症 [73]、自閉症 [74]、および関節リウマチ [75] と関連しています。 まとめると、これらの発見は、マリファナの使用が免疫学的要因、認知機能、脳構造に関連する共通の遺伝的およびエピジェネティックな経路を共有しており、同様の分子機構と生物学的プロセスを調節している可能性があることを示唆しています。 これらの洞察は、マリファナ関連の健康転帰に対する新しい予防および予測ツールの開発に役立つ可能性があります。

マリファナは精神活性物質として、ホメオスタシスや健康状態に関連する経路や疾患を調節する可能性があります。 私たちの経路解析により、細胞増殖、ホルモンシグナル伝達、感染に関連する経路で過剰に存在する、特異的にメチル化されたマーカーが明らかになりました。 MAPK シグナル伝達カスケードは、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを制御するシグナル伝達経路です。 研究では、これらの経路を介した癌治療に対するCBDの潜在的な治療効果が示唆されています[76、77]。 ホルモンに関しては、エンドカンナビノイドシステムはドーパミン作動性ニューロンを調節し、テトラヒドロカンナビノール(THC)の急性使用はドーパミン放出とニューロン活動を増加させるが、長期使用はドーパミンシステムの減少と関連している[78]。 THC は、オキシトシンと、報酬や中毒行動に関連する脳の領域を調節することも示されています [79]。 さらに、カンナビノイドは、主にMAPK活性化を通じてヒトパピローマウイルス陽性頭頸部扁平上皮癌の進行を促進することが報告されている[80]。 注目すべきことに、以前のマリファナのゲノム規模の DNA メチル化研究では、経路分析中に後者の 2 つの経路が特定されました [22]。 これらの生物学的経路に加えて、マリファナの使用に関連する示差的にメチル化された遺伝子が、精神疾患や痙縮において過剰に存在していた。 マリファナの使用は、統合失調症 [81, 82]、双極性障害 [83, 84]、自閉症 [85]、精神病 [86]、物質関連障害 [87, 88] などのいくつかの精神病性障害と関連している。 さらに、THC [89] および喫煙マリファナ [90] は、多発性硬化症および脊髄損傷患者の痙縮を軽減することが示されています。 さらに、主要なマリファナ関連経路と疾患との関連性が以前に報告されています。 たとえば、MAPK シグナル伝達 [91] およびドーパミン経路 [92] の異常は、統合失調症や、物質関連障害の治療におけるオキシトシンの使用と関連している [93]。 我々は総合的に、マリファナ関連メチル化マーカーが過剰に存在する経路と疾患を特定し、これらの関連形質の潜在的な診断および治療標的として機能する可能性のある共通のエピジェネティックな制御を示唆しました。

現在のCARDIA研究では、反復メチル化レベルとマリファナのデータを活用して、DNAメチル化とマリファナ使用の関連性を調べた。 遺伝データが利用可能になったことにより、meQTL 分析によるマリファナに関連するメチル化マーカーの潜在的な遺伝子調節の検査が可能になりました。 さらに、居住者がマリファナとタバコの混合物を使用している他の国と比較して、CARDIA は米国を拠点とするコホートであり、マリファナとタバコの混合があまり普及していないため、DNA に基づくマリファナとタバコの喫煙の独立した関連性をより完全に調べることができます。メチル化[94]。 ただし、この研究には限界がないわけではありません。 私たちは生物学的に関連するエピジェネティック遺伝子座を特定し、以前に報告されたメチル化マーカーを再現しましたが、独立した研究では私たちの発見を再現できなかったため、この発見は検証に値するものでした。 追加の要因、例えば、他の薬剤の使用または併用薬剤の使用、および社会的サポートによる残留交絡は、観察された関連性を部分的に説明できる可能性がある。 CARDIA のほとんどの年次検査ではマリファナの使用が違法とみなされていたため、使用が過小報告されていた可能性があります。 しかし、各検査では、マリファナの使用は（面接官が入手するのではなく）自己申告され、（雇用主ではなく）研究現場で収集され、参加者の回答は機密扱いであった[95]。 マリファナの投与経路は、臓器系だけでなく、精神活性効果の発現、強度、持続時間にも影響を与える可能性がある[96]。 他の投与経路（例：食用、錠剤、電子タバコ）によるマリファナの使用に関する調査は、今回の研究の時点では存在しなかったが、より広く使用されつつある後者を含む、新たな追加の洞察を提供する可能性がある。 さらに、この研究では、マリファナへの急性曝露（過去 30 日以内）を超急性曝露（数時間以内）と比較して調査しており、超急性曝露による DNA メチル化変化の調査により、エピジェネティックな要因に対する曝露の深刻さについてさらなる洞察が得られる可能性があります。 そして最後に、CARDIA は多様なコホートですが、黒人と白人の参加者は全米の 4 つのセンターからサンプリングされました。 したがって、地理的に異なる場所にまたがる、より多様な集団からの追加研究により、ここで提示された発見のより一般化が可能になります。

結論として、私たちは、最近および累積的なマリファナ使用と DNA メチル化マーカーとの間に、時間の経過に伴う有意な関連性を観察しました。 また、マリファナの使用と生物学的に関連する経路や疾患に関連するcis-meQTLとDMRも観察され、マリファナの使用と細胞増殖、ホルモンシグナル伝達、および精神障害との間に潜在的な共通遺伝子があることが示唆されました。 ここで示した観察された関連性を再現して検証するには、追加の研究が必要です。 医療用および娯楽目的でマリファナを合法化する州の数が増加し、その使用量の増加が予想される中、マリファナとエピゲノムの関連性を調べることは、下流の健康状態に影響を与える分子的および生物学的プロセスの解明に役立つ可能性があり、潜在的な影響を与える可能性があります。最近および長期の大麻使用を特定し、関連する健康上の影響の初期段階に介入するためのバイオマーカー。

データは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、データの収集と処理を支援してくれたCARDIAの参加者とスタッフに感謝します。

若年成人における冠状動脈リスク開発研究（CARDIA）は、国立心臓・肺・血液研究所（NHLBI）がカイザー財団研究所（HHSN268201800004I）、ノースウェスタン大学（HHSN268201800003I）、アラバマ大学と協力して実施および支援しています。バーミンガム大学 (HHSN268201800005I & HHSN268201800007I)、およびミネソタ大学 (HHSN268201800006I)。 DNA メチル化研究室と分析作業は、米国心臓協会 (14SFRN20790000 & 17SFRN33700278、ノースウェスタン大学) および国立老化研究所 (R21AG063370、R21AG068955、R01AG081244、および R01AG069120) から資金提供を受けました。

米国イリノイ州シカゴ、ノースウェスタン大学フェインバーグ医科大学予防医学科

ドリュー・R・ナニーニ、イーナン・ジェン、ブライアン・T・ジョイス、キイーズ・キム、タオ・ガオ、ジュン・ワン、フィリップ・グリーンランド、ドナルド・M・ロイド＝ジョーンズ、リーファン・ホウ

米国ミネソタ州ミネアポリス、ミネソタ大学公衆衛生学部疫学および地域保健部門

デビッド R. ジェイコブス & パメラ J. シュライナー

カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部、サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国

クリスティン・ヤッフェ

ノースウェスタン大学フェインバーグ医科大学医学部、シカゴ、イリノイ州、米国

フィリップ・グリーンランド & ドナルド・M・ロイド・ジョーンズ

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この研究は、LF と BJ によって考案され、設計されました。 YZ と TG はこれらのデータを生成し、品質管理を実行しました。 DN は統計分析を実行し、原稿を作成しました。 LF、BJ、YZ が原稿執筆に協力してくれました。 すべての著者が最終原稿をレビューし、コメントを提供しました (KK、JW、DJ、PS、KY、PG、DJ)。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

ドリュー・R・ナニーニへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

すべての参加施設の治験審査委員会はこの研究を承認し、すべての研究参加者は書面による同意を提供しました。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Nannini, DR、Zheng, Y.、Joyce, BT 他。 中年成人における最近および累積的なマリファナ使用に関するゲノムワイドな DNA メチル化関連研究。 モル精神医学（2023）。 https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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受信日: 2022 年 11 月 3 日

改訂日: 2023 年 4 月 24 日

受理日: 2023 年 5 月 3 日

発行日: 2023 年 5 月 31 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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